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    AAV基因療法AT132中4例患者死亡潛在原因公布

    細胞基因治療前沿
    390
    3個月前

    近日,Astellas公布了用于X連鎖肌管肌病的AAV基因療法AT132的安全性和有效性,以及試驗中4名患者死亡原因。

    X連鎖肌管肌病(XLMTM)是一種嚴重的骨骼肌單基因疾病,由MTM1中的表達/功能突變缺失引起的(肌管蛋白)基因。在嬰兒期發病,以新生兒肌張力低下和嚴重虛弱為特征。25-50%的受影響患者在生命的第一年死亡,而幸存下來的患者高度依賴技術(80%需要輪椅、呼吸機和飼管支持)并且壽命縮短。目前,對肌管型肌病患者尚無具體的治療方法。


    AT132是由腺相關病毒AAV為載體的基因治療。AAV載體中最常用的是AAV9載體,而AT132采用的AAV8載體,該載體的安全性還有待驗證。AT132可將正常的基因拷貝遞送至患者體內,從而增加靶組織中肌管蛋白表達的能力,從而治療XLMTM。

    AT132藥物基本信息
    截圖來源:藥融云全球藥物研發數據庫

    截至2022年2月28日,AT132的臨床試驗共有24名男孩患者參與,他們均依賴呼吸機。試驗分為兩個劑量:低劑量(1.3x1014vg/kg)和高劑量(3.5x1014vg/kg)。其中,7名接受的是1.3×10^14 vg/kg劑量,17名接受的是3.5×10^14 vg/kg劑量。

    試驗數據顯示:治療24周后,低劑量組的呼吸機平均支持時間(小時算)比對照組減少了約77.7%,有6名患者實現不依賴呼吸機,5名患者能夠獨立行走;相較于基線而言,高劑量組減少了22.8%,有10名患者實現不依賴呼吸機,有3名患者能夠獨立行走。

    安全性方面:低劑量組中,觀察到2例嚴重不良事件(SAEs);高劑量組中,觀察到9例SAEs。4名患者死亡,剩下20名幸存者中有5人患有肝膽炎。

    在未治療組群的14名參與者中(對照組2名,自然史研究組12名),沒有人實現不依賴呼吸機,但在48周時,有5名參與者能夠獨立坐30秒,沒有實現其他的運動里程碑。

    這些數據表明,AT132對XLMTM還是有治療意義的。

    AT132是安斯泰來以30億美元現金收購美國基因療法公司Audentes Therapeutics而獲得。AT132的臨床試驗可謂一波三折。

    2020年,高劑量組中3名受試患兒在治療后出現了淤膽型肝炎并誘發肝衰竭,并先后因繼發敗血癥或胃腸道大出血死亡。為此,美國食品和藥物管理局(FDA)暫停了這項臨床試驗。2021年,低劑量組中出現1例死亡。此試驗目前一直處于擱置中。

    加州大學洛杉磯分校神經病學和兒科學教授,ASPIRO的首席研究員Perry B. Shieh博士表示:“試驗初步數據首次證明AT132有可能為XLMTM患者提供臨床改善,包括改善呼吸機依賴性和實現主要運動里程碑。此外,接受治療參與者中,與肝臟健康有關的重要問題已經確定,并需要繼續仔細評估?!?/div>

    安斯泰來后續將與FDA溝通以盡快解除AT132的臨床擱置。

    參考資料:
    1.公司官網
    2.藥融云全球藥物研發數據庫


    <END>

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    *聲明:本文由入駐藥融云的相關人員撰寫或轉載,觀點僅代表作者本人,不代表藥融云的立場。
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