癌癥，即惡性腫瘤，是人類健康領域中的一大難題，已成為導致人類死亡的主要原因之一，也是生命科學領域的重要研究方向之一。
目前腫瘤的常規治療包括化療和靶向治療，盡管化療在臨床上應用十分廣泛，但由于其對于腫瘤細胞，和正常細胞均可發揮細胞毒作用，故而存在較多不良反應。靶向治療通過抑制腫瘤相關特定分子靶點，但由于癌細胞基因突變位點的可能變化，使得靶向治療不可避免地存在耐藥性。
近年來，細胞療法被認為是癌癥治療領域的一大突破。其中，CAR-T療法方興未艾，已成為多種血液腫瘤的替代治療方法，CAR-T細胞免疫療法給血液系統惡性腫瘤患者帶來了新的希望，讓難治性、復發性血液系統惡性腫瘤有了治愈的可能。
2023年5月，世界上首例接受CAR-T治療的著名抗癌明星艾米莉迎來無癌生存的第11周年。以往的抗癌藥物，以延長壽命、提高生活質量為目標，CAR-T則著眼于“治愈”這一目標。
CAR-T療法全球新聞資訊查詢
圖片來源：藥融云新聞資訊數據庫
一、CAR-T細胞免疫療法的作用機制
CAR-T細胞技術（ChimericantigenreceptorTcell）是基于T細胞一種細胞免疫技術，T細胞通過基因編輯加入嵌合抗原受體，從而形成CAR-T細胞，該嵌合抗原受體使T細胞靶向特定疾病細胞（例如腫瘤），并且可以誘導旨在殺傷靶細胞的細胞毒性反應。
CAR-T殺傷腫瘤的機制為：CAR識別腫瘤抗原后，激活T細胞的免疫通路，相關基因表達上調，分泌顆粒酶、穿孔素等物質直接介導腫瘤細胞溶解，同時也分泌粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ(IFNγ)等炎癥因子，招募巨噬細胞等固有免疫細胞殺傷腫瘤組織。
二、CAR-T細胞療法的全球研發進展
細胞治療中CAR-T發展最成熟，根據弗若斯特沙利文數據，全球CAR-T細胞治療市場規模從2017年的4.6億美元增長到了2019年的27億美元，未來將持續增長，2024年全球CAR-T細胞治療市場規模將達到116億美元。
從2012年至今，CAR-T多次上演“神跡”，全球超過25個研究中心證實了其治療白血病、淋巴瘤等疾病時的有效性。因其治療癌癥的勢頭猛烈，2017年8月，美國批準了諾華公司的突破性CAR-T新藥Kymriah，這是全球首個獲批的CAR-T療法。
經藥融云數據庫查詢顯示，截至目前全球已有8款CAR-T療法批準上市，包括：Yescarta（axicabtagene ciloleucel，阿基侖賽）、Tecartus（brexucabtagene autoleucel）、Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）、Kymriah（tisagenlecleucel）、瑞基奧侖賽、Abecma（idecabtagene vicleucel）、西達基奧侖賽（ciltacabtagene autoleucel，Carvykti）、ARI-0001。
全球上市的CAR-T細胞療法查詢（登錄“藥融云數據庫www.ocoeeprocessserver.com/?mh”可查看更多內容）
圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫
目前已上市的8款CAR-T產品中有6款療法靶向CD19抗原，2款靶向BCMA抗原，且均針對血液腫瘤。其中有兩款CAR-T產品在國內獲批，分別是吉利德科學公司/復星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達），是中國首個獲批的CAR-T藥物；與藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）。同時，在國內已提交上市申請的還有四款，分別是赫基侖賽、西達基奧侖賽、equecabtagene autoleucel、澤沃基奧侖賽。
值得一提的是，傳奇生物首款自主研發的BCMA CAR-T產品Carvykti獲得FDA批準在美國上市，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤(R/R MM)患者，成為中國首款原創并成功出海的CAR-T產品，讓國產免疫細胞治療技術邁上了國際舞臺。
西達基奧侖賽全球研發詳情查詢
圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫
藥融云全球藥物研發數據庫顯示，目前全球在研CAR-T藥物數量有1100余種，涉及200多個靶點；根據靶點的研究數量，TOP10靶點依次是：CD19、BCMA、CD22、CD20、MSLN、HER2、EGFR、GPC3、CD33、CD276。
從適應癥來看，排名前十的分別為：造血或淋巴組織腫瘤、惡性腫瘤、血液或造血器官疾病、非霍奇金淋巴瘤、實體瘤、B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、淋巴樣白血?。◥盒裕?、急性B淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病。
三、CAR-T細胞免疫療法的優缺點
CAR-T細胞治療作為一項新興療法，其優點顯而易見。首先，具有高度特異性和強大的殺傷力，可以殺死特定抗原所表達的癌細胞而對正常細胞保持極小的影響；其次，能夠確立長期的免疫記憶，對特定癌細胞具有長期、不間斷的殺傷作用；第三，CAR-T細胞針對癌細胞某一種特定抗原的改造不易受到癌癥演變和變異等因素的影響。
然而，CAR-T細胞治療療程中也存在一些痛點，比如可能會引起例如CRS（細胞因子綜合釋放綜合征）和ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性綜合征）等不良反應；腫瘤相關抗原逃逸導致癌癥復發（如CD19逃逸）；在慢性白細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中需要提高效應活力；在實體瘤中表現未達預期；通用型CAR-T還未真正走向臨床，前幾代的CAR-T治療制備過程繁瑣，難度大，成本過于高昂等。
因此，CAR-M、基于iPSC的CAR-T療法等新型細胞療法應運而生。
四、新型細胞療法——CAR-M療法
CAR-M細胞療法是指將經過編輯的特定CAR基因植入巨噬細胞，以裝備巨噬細胞，使之能夠通過特異性抗原與腫瘤細胞表面結合并隨后激活巨噬細胞的活性，進而實現腫瘤殺傷功能。
CAR-M療法療法操作流程為：先從患者血液中分離出原代單核細胞，然后用所需的抗原特異性嵌合受體轉導細胞，重新融合的CAR-M細胞被募集到患者腫瘤部位。如同CAR-T技術一樣，CAR-M細胞能靶向并識別癌癥細胞并將其吞噬降解。而在吞噬降解后，巨噬細胞能過起到抗原呈遞的作用，反過來將激活T-細胞。
2016年，首家CAR-M公司Carisma成立，賓夕法尼亞大學的CAR-T細胞治療專家Saar Gill和Michael Klichinsky創立了Carisma Therapeutics公司，致力于開發CAR-M療法用以治療腫瘤。經過幾年的發展，2021年Carisma團隊宣布已完成CT-0508的1期臨床研究首例患者給藥，這是首個進入臨床的CAR-M療法，開啟劃時代新紀元。
CAR-M療法成為實體瘤免疫治療的新候選者，但是也面臨著一些挑戰：由于巨噬細胞不會增殖，患者只能接受有限數量的巨噬細胞，這可能會影響治療效果；外源性巨噬細在體內大部分會留在肝臟，不利于癌癥的治療；在小鼠模型中取得了很好的效果，但人類實際的腫瘤微環境要比動物模型復雜得多；在CAR-T治療中發現，大多數被CAR-T細胞去除的腫瘤細胞都有高水平的靶抗原表達，可以預見，這也將成為CAR-M療法發展的一大障礙。
Carisma Therapeutics在2023年的ASGCT摘要中公布了CT-0508治療HER2+實體瘤患者的I期臨床試驗數據。結果顯示在安全性、耐受性、細胞制造可行性、運輸、TME激活以及研究藥物方面，CT-0508對18例局部晚期(不可切除)/轉移性HER2過度表達實體瘤患者已取得了初步成果。CAR-M是否能夠趕超CAR-T療法，成為下一個細胞療法風口？讓我們拭目以待。
CT-0508臨床試驗詳情查詢
圖片來源：藥融云全球臨床試驗數據庫
五、CAR-T-iPSC：iPSC和基因編輯技術助力“現貨”型T細胞療法
誘導性多功能干細胞（induced pluripotent stem cells，IPSCs），也就是IPS細胞，是山中申彌（Shinya Yamanaka）通過研究對人體組織的細胞進行重新編程而得到的類似胚胎干細胞的一種細胞類型。它們可以通過自我更新以及分化直接再生器官或者組織，也可以通過重建微環境促進受損組織恢復。
傳統CAR-T細胞療法需要提取患者自已的T細胞，在體外經過工程化改造然后回輸到患者體內，極具個性化。一種療法針對一個患者，每個患者的細胞和接受過的治療都不同，制備相對復雜，生產周期比較長，費用也比較高。
IPSC細胞系經過基因工程的改造，分化生成的T細胞不會導致患者的免疫排斥反應。在需要時，它們可以被擴增，成為“通用型”T細胞療法。iPSC技術與CAR-T結合，可以有效解決T細胞耗竭的問題并有效地增強免疫力。
藥融云數據庫顯示，2020年7月，Fate Therapeutics公司的FT-819成為首個獲得美國FDA IND批準的iPSC來源的同種異體CAR-T細胞療法，用于治療復發/難治性B細胞惡性腫瘤；并于2021年8月完成首例患者給藥。FT-819臨床前表現良好，具有多項首創功能，旨在解決CAR-T相關局限性。
FT-819全球研發詳情查詢
圖片來源：藥融云全球藥物研發數據庫
目前，國際上開發基于iPSC技術的細胞治療代表公司還有Cynata Therapeutics、BlueRock Therapeutics、Sana Biotechnology、Vertex Pharmaceuticals、Heartseed、Century therapeutics、武田制藥等。在國內的代表公司有上海星奕昂、百濟神州、齊魯制藥、艾凱生物、賽元生物、北京呈諾醫學、中盛溯源、浙江霍德生物、艾爾普再生醫學、蘇州易慕峰生物、士澤生物等。
想要解鎖更多藥物研發信息嗎？查詢藥融云數據庫（vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握藥物基本信息、市場競爭格局、銷售情況與各維度分析、藥企研發進展、臨床試驗情況、申報審批情況、各國上市情況、最新市場動態、市場規模與前景等，以及幫助企業抉擇可否投入時提供數據參考！注冊立享15天免費試用！
<END>
收藏
登錄后參與評論